geantwortet and not antgewortet. An exceptional case?


In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Verfahren wird das Agens täglich verabreicht. Ist man bereits im Besitz eines Führerscheines oder Funkzeugnisses und gibt dies in der App an, reduziert sich automatisch die Anzahl der Fragen — wie auch in der realen Prüfung. Small additions, deletions, insertions, substitutions or modifications of amino acids are permissible as long as they do not set the ability of the antibody suspended to bind a particular antigen. Infected individuals are a liver disease accompanied starting with clinical effects so that they are asymptomatic carriers, develop to active hepatitis and cirrhosis, or have already been developed.

Your Answer


The tube launchers contained 2 5-round launching boxes arranged in 2 rows, 2 on top, and 3 at the bottom. Development of A with simple cascade inertial terminal guidance updated by GPS.

The arrangement of A is different from A in that each launching box consists of three rows of launching tubes, three on the top and bottom respectively, and two in the middle. A roets also have additional forward control surfaces that were not present on A rockets. Can fire satellite guided rockets with ranges of up to 70 km, [35] , the King Dragon ballistic missile, and also C cruise missiles. This design difference enables the guidance system of SY to be rapidly changed in the field by soldiers, by simply replacing the guidance system with a dummy weight, when SY needs to be used as an unguided rocket.

As a low cost alternative to more expensive ballistic missiles, the accuracy of SY is increased by adding GPS to correct the cascade inertial navigational guidance, and according to the developer, the accuracy can be further improved if military grade GPS signals are used to replacing the existing civilian GPS signal. Another feature of SY is that it shares the same launching vehicle and fire control system of BPA ballistic missile , thus simplifying logistics. In Qatar bought SY The rocket of the WS-2 system features four control surfaces in the middle section of the rocket for terminal guidance.

The ZDB-2 blasting warhead is loaded with steel balls and prefabricated fragments. The SZB-1 submunition warhead is designed to destroy large area targets such as armour formation and infantry troops. When the SZB-1 submunition warhead detonates, around bullets are expelled under high pressure. The launch truck is available in a number of variants. The MF-4 launch truck is based on a Chinese indigenous 6X6 truck chassis.

The truck is equipped with four hydraulically operated stabilisers which are lowered in preparation for the rocket launch. From Wikipedia, the free encyclopedia. Archived from the original on China WS-3A rocket range does not exceed the international treaty restrictions] in Chinese.

Eine Statistik gibt jederzeit Auskunft über den Lernfortschritt. Zum erleichterten Lernen sind in den Antworten die wesentlichen Stichworte hervorgehoben. Ist man bereits im Besitz eines Führerscheines oder Funkzeugnisses und gibt dies in der App an, reduziert sich automatisch die Anzahl der Fragen — wie auch in der realen Prüfung. Sie arbeiten unter dem auch in der Prüfung vorhandenen Zeitlimit —eine realistische Prüfungssimulation. You can purchase and testing directly from the app, the app for free, if you are convinced.

There are three basic levels: In order for the sustainable learning is supported as in the use of a classic flashcards Lernbox system. In einer Ausführungsform sind die detektierbaren anti-human-IgG-Antikörper mit einem detektierbaren Marker markiert.

In one embodiment, the detectable anti-human IgG antibody with a detectable marker are selected. In one embodiment, the detectable anti-HCV envelope glycoprotein antibodies with a detectable marker are selected.

In one embodiment, the detected amount of anti-human IgG antibodies is compared with an amount measured in the absence of HCV envelope glycoprotein, so as to obtain a base reading.

Die vorliegende Erfindung offenbart einen Herstellungsartikel umfassend einen festen Träger mit einem operativ daran befestigten Agens, welches dazu in der Lage ist, in spezifischer Art und Weise einen Komplex mit einer auf einem HCV-Hüllglykoprotein vorhandenen Domäne zu bilden. The present invention discloses an article of manufacture comprising a solid support having operably affixed thereto agent which is to be able to form a complex with a present on an HCV envelope glycoprotein domain in a specific manner.

Bei dem festen Träger kann es sich um einen beliebigen im Stand der Technik bekannten Träger handeln, an welchem das Agens operativ befestigt werden kann. The solid support may be any known in the art carriers to which the agent can be surgically attached.

Solid carriers include, for. Example, natural or synthetic polymers. Synthetic polymers include, for. Polystyrol, Polyethylen und Polypropylen ein. As polystyrene, polyethylene and polypropylene.

Der feste Träger kann z. The solid support can, for. Der Gebrauch von festen Trägern in Form von Beads ist weit verbreitet und diese sind für den Fachmann ohne Weiteres verfügbar. The use of solid supports in the form of beads is widespread and these are available to the skilled artisan. Latex- und Polystyrol-Beads ein.

The vessel may be any vessel in which a body fluid is stored, or with which such fluid comes into contact. The vessel can, for. Der Gebrauch von festen Trägern in Form von Filtern ist weit verbreitet und diese sind für den Fachmann ohne Weiteres verfügbar. The use of solid supports in the form of filters is widespread and these are available to the skilled artisan. Polyester-Leukofiltrationsvorrichtungen und Celluloseacetatfilter ein. Bei dem an dem festen Träger befestigten Agens kann es sich entweder um ein Protein- oder um ein Nichtprotein-Agens handeln.

In the attached to the solid support agent may be either a protein or a non-protein agent. In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Agens um einen Antikörper oder einen Teil davon.

In one embodiment, the agent is an antibody or a portion thereof. Bei einem solchen Antikörper kann es sich um einen Antikörper handeln, welcher dazu in der Lage ist, an ein HCV-Hüllglykoprotein zu binden. In such an antibody may be an antibody that is to be able to bind to an HCV envelope glycoprotein. Verfahren zur operativen Befestigung eines Agens auf einem festen Träger sind dem Fachmann wohl bekannt. As used herein, "operatively attached" mounted on a manner which permits the formation of a complex between the affixed agent and the present on an HCV envelope glycoprotein domain.

A method for the surgical fixation of an agent on a solid support are known to those skilled in well known. As used herein, "capable of being to form on specific manner a complex with a present on an HCV envelope glycoprotein domain" to be capable of forming a complex with a present on an HCV envelope glycoprotein domain but not to form, with any other domain.

In one embodiment, when present on the HCV envelope glycoprotein domain is a conserved domain. In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei der auf dem HCV-Hüllglykoprotein vorhandenen Domäne um eine nicht konservierte Domäne. In another embodiment, when present on the HCV envelope glycoprotein domain is a non-conserved domain. Die vorliegende Erfindung offenbart des Weiteren einen Herstellungsartikel umfassend einen festen Träger, an welchem eine Vielzahl von Agenzien operativ befestigt sind, von welchen jedes dazu in der Lage ist, auf spezifische Art und Weise einen Komplex mit einer auf einem HCV-Hüllglykoprotein vorhandenen Domäne zu bilden.

The present invention further discloses an article of manufacture comprising a solid support, are mounted operatively to which a plurality of agents, each of which to be able to form specific fashion a complex with a present on an HCV envelope glycoprotein domain ,. In einer weiteren Ausführungsform besteht die Vielzahl von Agenzien aus einer Vielzahl von Antikörpern.

As used herein, a "plurality of agents" means at least two agents. In a further embodiment, the plurality of agents consists of a plurality of antibodies. Die vorliegende Erfindung stellt des Weiteren ein wasserlösliches Agens bereit, welches a dazu in der Lage ist, auf spezifische Art und Weise einen Komplex mit einer auf einem HCV-Hüllglykoprotein vorhandenen Domäne zu bilden, und b einen Rest umfasst, welcher dazu in der Lage ist, auf spezifische Art und Weise einen Komplex mit einem bekannten Liganden zu bilden, wobei der besagte Rest die Entfernung des Agens aus einer Probe mittels Inkontaktbringens mit einer immobilisierten Form des bekannten Liganden gestattet.

The present invention further provides a water-soluble agent prepared comprising a this is able to form specific fashion a complex with a present on an HCV envelope glycoprotein domain, and b comprises a moiety which to to be formed on specific manner a complex with a known ligand capable of, said residue allowed the removal of the agent from a sample by means of contacting with an immobilized form of the known ligand.

Der Rest kann z. Der Rest kann durch beliebige dem Fachmann bekannte Mittel befestigt werden, so wie z. The use of a residue, which thereto is able to be formed on specific manner a complex with a known ligand is commonly referred to in the art as "molecular identification" The radical may be, for. Example, selected from the. The ligand includes, for. The present invention further discloses a method of treating a body fluid sample to derive remove HCV or HCV envelope glycoprotein if this is present in the sample, comprising contacting the sample under suitable conditions with an article of manufacture comprising a solid support on which a is agent operatively attached, which thereto is able to be formed on specific manner a complex with a present on an HCV envelope glycoprotein domain which HCV or HCV envelope glycoprotein from the sample is removed, unless this was present in the sample ,.

Under suitable conditions for contacting the sample with the inventive article of manufacture is conditions which would permit the formation of a complex between the agent and HCV.

Solche Bedingungen sind dem Fachmann bekannt. Such conditions are known in the art. Die vorliegende Erfindung offenbart des Weiteren ein Verfahren zur Behandlung einer Körperflüssigkeitsprobe, so dass die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein Subjekt als Folge des Kontakts mit der Probe mit HCV infiziert wird, wesentlich reduziert wird, umfassend das Inkontaktbringen der Probe mit einer geeigneten Menge eines wasserlöslichen Agens, welches dazu in der Lage ist, auf spezifische Art und Weise einen Komplex mit einer auf einem HCV-Hüllglykoprotein vorhandenen Domäne zu bilden, so dass ein Komplex zwischen dem Agens und HCV, sofern in der Probe vorhanden, gebildet und dadurch die Wahrscheinlichkeit reduziert wird, dass ein Subjekt als Folge des Kontakts mit der Probe mit HCV infiziert wird.

The present invention further discloses a method of treating a body fluid sample, so that the probability that a subject as a result of the contact is infected with the sample with HCV, is substantially reduced, comprising contacting the sample with a suitable amount of a water-soluble agent that this is able to form specific fashion a complex with a present on an HCV envelope glycoprotein domain so that a complex between the agent and HCV if present in the sample, is formed, and thereby reduces the likelihood that a subject as a result of contact with the sample is infected with HCV.

The present invention discloses a method for substantially reducing the amount of HCV envelope glycoprotein in a bodily fluid sample comprising contacting the sample with a suitable amount of a water-soluble agent that this is capable of specifically forming a complex with a on a to form HCV envelope glycoprotein existing domain, so that a complex between the agent and HCV if present in the sample, formed and thereby the amount of HCV envelope glycoprotein is reduced in the sample.

The presence of HCV envelope glycoprotein in the blood such can. Liegt bei einem Subjekt z. In einer Ausführungsform bedeutet, die Wahrscheinlichkeit, dass ein Subjekt mit HCV infiziert wird, wesentlich zu reduzieren, diese Wahrscheinlichkeit um mindestens das Zehnfache zu reduzieren.

In der bevorzugten Ausführungsform bedeutet, die Wahrscheinlichkeit, dass ein Subjekt mit HCV infiziert wird, wesentlich zu reduzieren, diese Wahrscheinlichkeit um mindestens das Hundertfache zu reduzieren.

As used herein, "the probability that a subject with HCV infected, to substantially reduce" the probability that a subject with HCV infected to reduce at least two times. If in a subject, for. In one embodiment, means the likelihood that a subject with HCV infected, to substantially reduce to reduce this probability to at least ten times.

In the preferred embodiment, that a subject with HCV infected, to substantially reduce represents the probability , this probability to reduce at least a hundred times.

As used herein, the "contact with a body fluid sample" refers to any contact which is sufficient to transmit a transmission of HCV present in the sample in the subject's body, and thereby infect the subject with HCV.

The appropriate amount of water soluble agent, to reduce the likelihood that a subject with HCV infected, known to those skilled in process can be determined. In einer Ausführungsform ist die geeignete Menge an wasserlöslichem Agens eine Menge zwischen etwa 1 pM und etwa 10 mM.

In one embodiment, the appropriate amount of water-soluble agent is an amount between about 1 pM and about 10 mM. In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Agens um einen Antikörper. In one embodiment, the agent is an antibody. The removal of the complex from the resulting sample may well be done according to methods known in the art. Such methods include, for.

The inventive method can further comprise the step of removing uncomplexed agent from the sample comprise, if such removal is desirable for. Example, when the agent would cause undesirable effects in a subject to which it is administered. Verfahren zur Immobilisierung eines Liganden sind dem Fachmann wohl bekannt. Method for immobilizing a ligand to those skilled well known.

As used herein, a ligand in its "immobilized form" is capable of forming a complex with the specifically recognized by the ligand in its free form radical. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können des Weiteren den Schritt des Entfernens von Zielzellen aus der Körperflüssigkeitsprobe umfassen.

The methods of the present invention may comprise the step of removing target cells from the body fluid sample further. In der einen Ausführungsform handelt es sich bei den Zielzellen um Leukozyten. In one embodiment, when the target cells to leukocytes. A method for removing leukocytes from a bodily fluid sample are well known to the skilled person and include, for. Wie hierin verwendet, handelt es sich bei einer Körperflüssigkeit um einen beliebige Flüssigkeit, welche im Körper eines Subjekts vorhanden ist und dazu in der Lage ist, HCV in einem mit HCV infizierten Subjekt zu enthalten.

As used herein, is in a body fluid by a any liquid which is present in the body of a subject and to this is capable of containing HCV in an HCV-infected subject. Gesamtblut oder Derivate davon z. Body fluids include, but are not limited to: In der bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei der Körperflüssigkeit um eine Flüssigkeit, welche an ein Subjekt verabreicht werden soll.

In the preferred embodiment, wherein the body fluid is a liquid which is to be administered to a subject. Ebenfalls ist in der bevorzugten Ausführungsform die Körperflüssigkeitsprobe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gesamtblut, einem Präparat aus roten Blutkörperchen, einem Präparat aus Blutplättchen sowie Sperma. Also in the preferred embodiment, the body fluid sample is selected from the group consisting of whole blood, a red blood cell preparation, a preparation of platelets and sperm.

Die Körperflüssigkeitsproben so wie Gesamtblut können des Weiteren exogene Substanzen umfassen, welche zu klinischen oder Speicherzwecken zugegeben wurden. The body fluid samples such as whole blood may further comprise exogenous substances to clinical or storage purposes were added. Such exogenous substances include, for. Citrat und Konservierungsstoffe z.

Die Erfindung offenbart ebenfalls ein Kit zur Behandlung einer Körperflüssigkeitsprobe, so dass die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein Subjekt als Folge des Kontakts mit der Probe mit HCV infiziert wird, wesentlich reduziert wird, umfassend den zuvor beschriebenen Herstellungsartikel. The invention also discloses a kit for treating a bodily fluid sample, so that the probability that a subject is infected as a result of contact with the sample with HCV, is substantially reduced, comprising the article of manufacture described above.

Die Erfindung offenbart des Weiteren ein Kit zur Behandlung einer Körperflüssigkeitsprobe, so dass die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein Subjekt als Folge des Kontakts mit der Probe mit HCV infiziert wird, wesentlich reduziert wird, umfassend, in getrennten Abschnitten: Die Erfindung offenbart ein Kit zur Behandlung einer Körperflüssigkeitsprobe, so dass die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein Subjekt als Folge des Kontakts mit der Probe mit HCV infiziert wird, wesentlich reduziert wird, umfassend, in getrennten Abschnitten: The present invention also discloses a kit for reducing the amount present in a body fluid sample of HCV or HCV envelope glycoprotein, comprising the article of manufacture described above.

In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Körperflüssigkeit um Blut. In one embodiment, when the body fluid is blood. Die Kits der vorliegenden Erfindung können des Weiteren geeignete Puffer umfassen. The kits of the present invention may further comprise suitable buffers. In einer Ausführungsform wird das Verfahren so angewandt, dass die Infektivität einer Probe eines Subjekts reduziert wird.

In one embodiment, the method is applied so that the infectivity of a sample of a subject is reduced. In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Antikörper oder Teile davon handelt es sich bei dem Antikörper um einen monoklonalen Antikörper. In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein is the antibody is a monoclonal antibody. In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Antikörper oder Teile davon handelt es sich bei dem Antikörper um einen polyklonalen Antikörper.

In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein is the antibody is a polyclonal antibody. In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Antikörper oder Teile davon handelt es sich bei dem Antikörper um einen humanisierten Antikörper. In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein is the antibody is a humanized antibody. In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Antikörper oder Teile davon handelt es sich bei dem Antikörper um einen chimären Antikörper.

In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein is the antibody is a chimeric antibody. In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Antikörper oder Teile davon umfasst der Teil des Antikörpers eine leichte Kette des Antikörpers. In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the portion of the antibody comprises a light chain of the antibody. In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Antikörper oder Teile davon umfasst der Teil des Antikörpers eine schwere Kette des Antikörpers.

In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the portion of the antibody comprises a heavy chain of the antibody.

In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the portion of the antibody comprises a Fab portion of the antibody. In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Antikörper oder Teile davon umfasst der Teil des Antikörpers einen F ab' 2 -Abschnitt des Antikörpers. In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the portion of the antibody comprises ab ' a F 2 portion of the antibody. In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the portion of the antibody comprises a Fd portion of the antibody.

In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the portion of the antibody comprises a Fv portion of the antibody.

In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Antikörper oder Teile davon umfasst der Teil des Antikörpers eine variable Domäne des Antikörpers. In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the portion of the antibody comprises a variable domain of the antibody. In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the portion of the antibody comprises one or more CDR domains of the antibody.

In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the antibody binds to an epitope located within a region of an E1 HCV envelope glycoprotein. In one embodiment of the antibodies or portions thereof described herein, the antibody binds to an epitope located within a region of an E2 HCV envelope glycoprotein.

According to a further aspect of the invention is an antibody having the aforementioned specificity is provided for use in the treatment of all HCV infection and in the manufacture of a medicament for the treatment of HCV infection. Bei dem Antikörper handelt es sich bevorzugt um einen monoklonalen Antikörper.

The antibody is preferably a monoclonal antibody. As used herein, "antibody" includes both naturally occurring and non-naturally occurring antibodies. In particular, "antibody" includes polyclonal and monoclonal antibodies, and monovalent and divalent fragments thereof. Bei dem Antikörper kann es sich um einen humanen oder einen nicht humanen Antikörper handeln.

Ein nicht humaner Antikörper kann mittels rekombinanter Verfahren humanisiert werden, um seine Immunogenizität im Menschen zu reduzieren. The antibody may be a human or a non-human antibody.

A non-human antibodies may be humanized by recombinant methods to its immunogenicity in. Oft ist es wünschenswert, während der Immunisierung ein immunologisches Adjuvans zu verwenden. It is often desirable to use during immunization an immunological adjuvant.

Suitable immunologic adjuvants include: Weitere geeignete Adjuvanzien sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt. Other suitable adjuvants are well known in the art. Die Tiere können über subkutane, intraperitoneale, intramuskuläre, intravenöse, intranasale oder andere Wege immunisiert werden.

The animals can be immunized by subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intranasal, and other means. Ein bestimmtes Tier kann mit multiplen Formen des Antigens über multiple Wege immunisiert werden. A particular animal can be immunized with multiple forms of the antigen via multiple routes.

In one embodiment, HCV is purified from the plasma of HCV-infected individuals using the method of sucrose gradient centrifugation. Die rekombinanten HCV-Hüllglykoproteine können durch Oberflächenexpression auf rekombinanten Zelllinien bereitgestellt werden. The recombinant HCV envelope glycoproteins can be provided by surface expression of recombinant cell lines. Alternativ dazu kann das Antigen in Form synthetischer Peptide bereitgestellt werden, welche relevanten antigenen Regionen entsprechen.

Alternatively, the antigen may be provided in the form of synthetic peptides corresponding to the relevant antigenic regions. According to the immunization regimen, lymphocytes from the spleen, lymph node or other organ of the animal are isolated and fused so as polyethylene glycol using an agent with a suitable myeloma cell line to form a hybridoma.

Im Anschluss an die Fusion werden die Zellen unter Verwendung von Standardverfahren in Medien platziert, welche das Wachstum der Hybridome, nicht jedoch der Fusionspartner zulassen, wie beschrieben Goding, Monoclonal Antibodies: Auflage, Academic Press, New York, Following the fusion, the cells are placed using standard methods in the media, which allow the growth of hybridomas but not the fusion partner, as described Goding, Monoclonal Antibodies: Im Anschluss an die Kultivierung der Hybridome werden die Zellüberstände hinsichtlich der Anwesenheit von Antikörpern mit der gewünschten Spezifität, dh welche das Antigen selektiv binden, analysiert.

After the cultivation of the hybridomas, cell supernatants for the presence of antibodies with the desired specificity, ie, which bind the antigen selectively analyzed.

Suitable analytical techniques include ELISA, flow cytometry, immunoprecipitation and western blotting. Weitere Screening-Techniken sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt. Other screening techniques are techniques well known. Bevorzugte Techniken sind solche, welche die Bindung von Antikörpern an konformationell intaktes, nativ gefaltetes Antigen bestätigen, so wie nicht denaturierender ELISA, Flusszytometrie und Immunpräzipitation.

Preferred techniques are those that confirm binding of antibodies to conformationally intact, natively folded antigen, such as non-denaturing ELISA, flow cytometry and immunoprecipitation.

Auflage, Blackwell Scientific Publications, Oxford. Die pFc'- und die Fc-Region sind z. The pFc 'and the Fc region are for. Effektoren der Komplementkaskade, sind jedoch nicht an der Antigenbindung beteiligt. As effectors of the complement cascade but are not involved in antigen binding. Ein Antikörper, von welchem die pFc'-Region enzymatisch abgespalten wurde oder welcher ohne die pFc'-Region hergestellt wurde, als F ab' 2 -Fragment bezeichnet, behält beide Antigenbindungsstellen eines intakten Antikörpers bei.

An antibody from which the pFc 'region has been enzymatically removed or which has been produced without the pFc' region, as F ab ' 2 fragment designated, retains both antigen binding sites of an intact antibody.

In ähnlicher Weise behält ein Antikörper, von welchem die Fc-Region enzymatisch abgespalten wurde oder welcher ohne die Fc-Region hergestellt wurde, als Fab-Fragment bezeichnet, eine der Antigenbindungsstellen eines intakten Antikörpermoleküls bei. Similarly, an antibody from which the Fc region has been enzymatically removed or which has been produced without the Fc region, referred to as Fab fragment, carries one antigen binding sites of an intact antibody molecule Maintains.

Weiterführend bestehen Fab-Fragmente aus einer kovalent gebundenen leichten Kette des Antikörpers und einem Teil der schweren Kette des Antikörpers, bezeichnet als Fd. Bei den Fd-Fragmenten handelt es sich um die Hauptdeterminanten der Antikörperspezifität ein einzelnes Fd-Fragment kann mit bis zu zehn verschiedenen leichten Ketten assoziiert werden, ohne dass die Spezifität des Antikörpers dadurch verändert wird und sie behalten in Isolation ihre Fähigkeiten zur Epitopbindung bei. Members further, Fab fragments consist of a covalently bound light chain of the antibody and a portion of the heavy chain of the antibody, referred to as Fd.

The Fd fragments are the major determinants of antibody specificity a single Fd fragment may be up to ten different light chains are associated without the specificity of the antibody is altered thereby and they maintain their ability to epitope binding in isolation at. Innerhalb des Antigen bindenden Abschnitts eines Antikörpers gibt es, wie im Stand der Technik wohl bekannt ist, komplementaritätsbestimmende Regionen CDRs , welche direkt mit dem Epitop des Antigens interagieren, sowie Framework-Regionen FRs , welche die tertiäre Struktur des Paratops beibehalten siehe allgemein Clark, ; Roitt, Within the antigen-binding portion of an antibody, there are, as in the prior art is well known complementarity determining regions CDRs , which directly interact with the epitope of the antigen, and framework regions FRs , which maintain the tertiary structure of the paratope see, generally, Clark, ; Roitt, Es hat sich mittlerweile im Stand der Technik wohl etabliert, dass die Nicht-CDR-Regionen eines Säugerantikörpers durch ähnliche Regionen von konspezifischen oder heterospezifischen Antikörpern ersetzt werden können und dabei die Epitopspezifität des ursprünglichen Antikörpers beibehalten.

It has become well established in the art that the non-CDR regions of a mammalian antibody may be replaced with similar regions of conspecific or straight-specific antibodies while retaining the epitope specificity of the original antibody. In certain embodiments, the present invention provides compositions and methods that include humanized forms of antibodies. In one embodiment of the humanized forms of the antibodies were some that all the amino acids outside the CDR regions replaced with amino acids from human immunoglobulin molecules but remain some, most or all amino acids within one or more CDR regions unchanged or most.

Small additions, deletions, insertions, substitutions or modifications of amino acids are permissible as long as they do not set the ability of the antibody suspended to bind a particular antigen. A "humanized" antibody retains a similar specificity as the original antibody in using certain methods for humanizing however, "directed evolution" using the method of, as described by Wu et al, J.

Fully human monoclonal antibodies can also be generated by immunizing mice transgenic for large portions of the loci of heavy and light chain of human immunoglobulin. Diese Tiere wurden derart genetisch modifiziert, dass eine funktionelle Deletion bei der Erzeugung endogener z.

These animals were genetically modified such that a functional deletion in the production of endogenous z. Des Weiteren wurden die Tiere derart modifiziert, dass sie den ganzen oder einen Teil des humanen Keimbahn-Immunglobulin-Genlocus enthalten, so dass eine Immunisierung dieser Tiere zu der Erzeugung von vollständig humanen Antikörpern gegen das relevante Antigen führen würde.

Furthermore, the animals were modified such that they contain all or part of the human germline immunoglobulin gene locus such that immunization of these animals would result in the generation of fully human antibodies against the relevant antigen. Im Anschluss an die Immunisierung dieser Mäuse z. Following immunization of these mice z. These monoclonal antibodies will have human immunoglobulin amino acid sequences of and are therefore at the administration to human beings no human anti-mouse antibody HAMA provoke responses.

Es gibt ebenfalls In-vitro-Verfahren zur Erzeugung humaner Antikörper. There are also in-vitro method of generating human antibodies.

Wie für den Fachmann offensichtlich sein wird, stellt die vorliegende Erfindung ebenfalls bereit: F ab' 2 -, Fab-, Fv- und Fd-Fragmente; As will be apparent to the skilled artisan, the present invention also provides: The present invention also includes so-called single chain antibodies. Different antibody molecules and fragments may be derived from any of the commonly known classes of immunoglobulins, including, but not limited to: IgG subclasses are the expert also well known and include, but are not limited to: Monoklonale Antikörper können durch Säugerzellkulturen in Hybridom- oder rekombinanten Zelllinien erzeugt werden, so wie Ovarienzellen chinesischer Hamster oder murine Myelomzelllinien.

Monoclonal antibodies can be produced by mammalian cell cultures in hybridoma or recombinant cell lines, such as Chinese hamster ovary cells or murine myeloma cell lines. Solche Verfahren sind dem Fachmann wohl bekannt. Such methods are well known to the skilled person.

Es können ebenfalls Bakterien-, Hefe- und Insektenzelllinien dazu verwendet werden, monoklonale Antikörper oder Fragmente davon zu erzeugen. It may also be bacterial, yeast and insect cell lines used to generate monoclonal antibodies or fragments thereof. In addition, there are methods for generating monoclonal antibodies in transgenic animals or plants Pollock et al, J.

In einer Ausführungsform der hierin beschriebenen Agenzien handelt es sich bei dem Agens um einen Antikörper oder einen Teil eines Antikörpers. In one embodiment of the agents described herein is the agent is an antibody or a portion of an antibody. Darin eingeschlossen sind z. As used herein, not designated "antibody" is an immunoglobulin molecule comprising two heavy chains and two light chains and recognizes an antigen. The immunoglobulin molecule may be derived from any of the commonly known classes, including IgA, secretory IgA, IgG and IgM, however, limited to IgG subclasses are the expert also well known and include, but are not limited to Optional kann ein Antikörper mit einem detektierbaren Marker markiert werden.

Verfahren zur Humanisierung von Antikörpern sind dem Fachmann bekannt. Further includes "antibody" chimeric antibodies, wholly synthetic antibodies, single chain antibodies as well as fragments thereof. Optionally, may be labeled, an antibody with a detectable label.

Detectable labels include, for. Example, radioactive or fluorescent markers. The antibody may be a human or act a non-human antibody. As used herein, "monoclonal antibody," also mAb called antibody molecules whose primary sequences are essentially identical and which exhibit the same antigenic specificity. Monoklonale Antikörper können mittels Hybridom-, rekombinanter, transgener oder anderer dem Fachmann bekannter Techniken erzeugt werden.

Monoclonal antibodies can be prepared by hybridoma, recombinant, transgenic or other techniques known to the expert are created. The term "antibody" includes both naturally occurring and non-naturally occurring antibodies, but is not limited to this. In particular, the term "antibody" includes polyclonal and monoclonal antibodies and antigen-binding fragments thereof.

Dem entsprechend handelt es sich in einer Ausführungsform bei dem Antikörper um einen monoklonalen Antikörper. Solche chimären Antikörper können einen Teil eine Antikörpers aus einer Quelle und einen Teil eines Antikörpers aus einer weiteren Quelle umfassen.

Furthermore, the term "antibody" includes chimeric antibodies, wholly synthetic antibodies, and antigen is a binding fragments thereof. Accordingly, it is, in one embodiment, the antibody is a monoclonal antibody.

Such chimeric antibodies may be a part include an antibody from one source and a portion of an antibody from another source ,. As used herein, "light chain", the smaller polypeptide of an antibody molecule which is composed of one variable domain VL and one constant domain CL , or fragments composed thereof.

Es kann durch kurzen Papainverdau oder durch rekombinante Verfahren erhalten werden. As used herein, "Fab" means a monovalent antigen binding fragment of an immunoglobulin that consists of one light chain and part of a heavy chain.

It can be obtained by brief papain digestion or by recombinant methods. In one embodiment, the portion of the antibody a comprises F ab ' 2 portion of the antibody As used. Es kann durch kurzen Pepsinverdau oder durch rekombinante Verfahren erhalten werden. It can be obtained by brief pepsin digestion or by recombinant methods. In one embodiment, the portion of the antibody comprises a constant domain of the antibody.

As used herein, "CDR" or "complementarity determining region" means a highly variable in sequence of amino acids in the variable domain of an antibody. Die vorliegende Erfindung offenbart humanisierte Formen der hierin beschriebenen Antikörper. The present invention discloses humanized forms of the antibodies described herein. In one embodiment of the humanized forms of the antibodies, some were most or all of of the amino acids outside the CDR regions have been replaced by derived from human immunoglobulin molecules amino acids, but remained some, most or all of the amino acids within one or more CDR regions unchanged.

Dem Fachmann ist bekannt, wie die humanisierten Antikörper der vorliegenden Erfindung zu erzeugen sind. The skilled worker knows how the humanized antibodies of the present invention are to be produced.

Verschiedene Veröffentlichungen, von welchen einige hiermit durch Bezugnahme in die vorliegende Anmeldung eingeschlossen werden, beschreiben ebenfalls die Erzeugung humanisierter Antikörper. Various publications, some of which are hereby incorporated by reference in the present application, also describe the generation of humanized antibodies.

Procedures described the production of chimeric antibodies having a variable region of an antibody and a constant region of another antibody. Dieses Patent beschreibt die Verwendung rekombinanter DNA-Technologie zur Erzeugung eines humanisierten Antikörpers, worin die CDRs einer variablen Region eines Immunglobulins derart durch die CDRs aus einem Immunglobulin mit einer unterschiedlichen Spezifität ersetzt werden, dass der humanisierte Antikörper das gewünschte Ziel zwar erkennen würde, selbst jedoch nicht in signifikanter Art und Weise von dem Immunsystem des Subjekts erkannt werden würde.

This patent describes the use of recombinant DNA technology to produce a humanized antibody wherein the CDRs of a variable region of an immunoglobulin are replaced in such a manner by the CDRs from an immunoglobulin with a different specificity, that the humanized antibody would recognize the desired target while, itself, however, would not be recognized in a significant way by the immune system of the subject. More specifically, site-directed mutagenesis is used to transmit the CDRs onto the framework.

These have one or more CDRs and possible additional amino acids from a donor immunoglobulin and a framework region from a human acceptor immunoglobulin. Die genannten Patente beschreiben ein Verfahren zur Steigerung der Affinität eines Antikörpers für das gewünschte Antigen.

The patents describe a method for increasing the affinity of an antibody for the desired antigen. Manche Aminosäuren in dem Gerüst werden so ausgewählt, dass sie eher identisch mit den Aminosäuren an den gegebenen Positionen in dem Donor als in dem Akzeptor sind.

Some amino acids in the framework are chosen so that they are more likely identical to the amino acids at given positions in the donor and in the acceptor. Genauer gesagt beschreiben diese Patente die Erzeugung eines humanisierten Antikörpers, welche an einen Rezeptor bindet, durch Kombination der CDRs eines murinen monoklonalen Antikörpers mit Framework- und konstanten Regionen aus humanem Immunglobulin.

Specifically, these patents describe the generation of a humanized antibody that binds to a receptor by combining the CDRs of a murine monoclonal antibody with framework and constant regions from human immunoglobulin. Humane Framework-Regionen können so ausgewählt werden, dass die Homologie zu der murinen Sequenz maximiert wird.

Human framework regions can be selected so that the homology is maximized to the murine sequence. Es kann ein Computermodell dazu verwendet werden, die Aminosäuren in der Framework-Region zu identifizieren, welche wahrscheinlich mit den CDRs auf dem spezifischen Antigen interagieren, und im Anschluss können an diesen Positionen murine Aminosäuren verwendet werden, um den humanisierten Antikörper zu erzeugen.

It can be used to identify the amino acids in the framework region which are likely to interact with the CDRs on the specific antigen, a computer model, and following murine amino acids can be used at these positions to create the humanized antibody. Der erste Vorschlag war, für den Akzeptor ein Gerüst aus einem bestimmten humanen Immunglobulin, welches eine ungewöhnlich hohe Homologie zu dem zu humanisierenden Donor-Immunglobulin aufweist, oder ein Konsens-Gerüst aus vielen humanen Antikörpern zu verwenden.